лизосомальный

Apr 13, 2023

Nature Communications, том 14, номер статьи: 2654 (2023) Цитировать эту статью

1064 доступа

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) уделяется большое внимание из-за его высокой заболеваемости. Здесь мы показываем, что лизосомально-ассоциированный трансмембранный белок 5 (LAPTM5) связан с прогрессированием НАСГ посредством обширного биоинформационного анализа. Уровень белка LAPTM5 имеет отрицательную корреляцию с показателем NAS. Более того, деградация LAPTM5 опосредована его убиквитинирующей модификацией с помощью E3-убквитинлигазы NEDD4L. В ходе экспериментов, проведенных на мышах-самцах, было обнаружено, что специфическое истощение Laptm5 в гепатоцитах усугубляет симптомы НАСГ у мышей. Напротив, сверхэкспрессия Laptm5 в гепатоцитах оказывает диаметрально противоположные эффекты. Механистически LAPTM5 взаимодействует с CDC42 и способствует его деградации лизосомно-зависимым образом при стимуляции пальмитиновой кислоты, тем самым ингибируя активацию митоген-активируемого сигнального пути протеинкиназы. Наконец, опосредованная аденовирусом сверхэкспрессия Laptm5 в печени облегчает вышеупомянутые симптомы на моделях НАСГ.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) патологически характеризуется стеатозом печени, раздутием гепатоцитов, дольковым и печеночным воспалением и интерстициальным фиброзом1,2. Являясь основной причиной прогрессирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), НАСГ составляет каждого пятого человека с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и, по оценкам, затрагивает примерно 25% взрослого населения мира, согласно недавним данным. отчеты3,4. К сожалению, эффективные терапевтические меры по защите от развития и прогрессирования НАСГ остаются ограниченными, и до сих пор не было одобрено FDA фармакологической терапии5,6. Молекулярные мишени НАСГ привлекают все большее внимание из-за их хороших перспектив терапевтического применения7.

В последние годы роль лизосомальной регуляции в прогрессировании заболевания стала предметом активных исследований. Фактически, как сообщается, лизосомы не только функционируют для разложения и переработки клеточных отходов, но и являются ключевыми органеллами, которые участвуют в деградации белков, чувствительности к питательным веществам, врожденном и адаптивном иммунитете8,9. На сегодняшний день доказано, что лизосомы взаимодействуют с множеством сигнальных путей и регулируют прогрессирование ряда заболеваний, таких как атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, аутоиммунные нарушения и лизосомальное нарушение накопления. Между тем, считается, что деградация белка, модулируемая системой протеостаза, является привлекательной платформой для нацеливания лекарств и играет важную роль в широком спектре физиологической деятельности человека10,11.

Семейство LAPTM, состоящее из LAPTM4A, LAPTM4B и LAPTM5, интенсивно изучалось в последние годы из-за их роли в транспорте белков и деградации лизосом и может служить особой мишенью для лечения заболеваний. Трансмембранный белок 5, ассоциированный с лизосомами (LAPTM5), принадлежит к семейству поздних эндосомальных/лизосомальных трансмембранных белков12 и первоначально был идентифицирован как регулятор белкового гомеостаза13,14 и модулятор воспалительных сигнальных путей15. LAPTM5 улучшает гипертрофию сердца путем модуляции активности сигнального пути MAPK16. Наши предыдущие исследования17,18 и исследования других исследователей19,20 показали, что активация сигнального пути МАРК тесно связана с развитием и прогрессированием НАСГ. Основываясь на некоторых предварительных результатах, это исследование было проведено на основе гипотезы о том, что LAPTM5 участвует в прогрессировании НАСГ.

В этом исследовании мы продемонстрировали, что экспрессия белка LAPTM5 значительно снижается в печени как у людей с НАСГ, так и у мышиных моделей НАСГ. Истощение LAPTM5 в гепатоцитах значительно усугубляло стеатоз, воспаление и фиброз печени в моделях НАСГ у мышей, вызванных диетой с высоким содержанием жиров и холестерина (HFHC), тогда как сверхэкспрессия LAPTM5 в гепатоцитах существенно задерживала и смягчала вышеупомянутые патологические изменения. Мы также обнаружили, что LAPTM5 может напрямую взаимодействовать с белком 42-го цикла деления клеток (CDC42), а сверхэкспрессия LAPTM5 способствует его лизосомальной деградации в условиях стимуляции пальмитиновой кислотой. С другой стороны, экспрессия CDC42 значительно повышалась при снижении экспрессии LAPTM5, что было подтверждено как в тканях НАСГ мышей, так и человека. В результате защитное действие LAPTM5 на отложение и метаболизм липидов в гепатоцитах, а также ингибирование активации сигнального пути MAPK может быть значительно отменено сверхэкспрессией CDC42. Более того, отложение липидов в гепатоцитах вследствие нокаута LAPTM5 значительно подавлялось нокдауном CDC42, что позволяет предположить, что LAPTM5 регулирует прогрессирование НАСГ путем модуляции экспрессии белка CDC42, опосредующего активность сигнального пути MAPK. Аденовирусная терапия также может значительно облегчить симптомы НАСГ. В совокупности эти результаты показали, что LAPTM5 механически действует как регулятор прогрессирования НАСГ, а клинически он также может служить индикатором прогрессирования НАСГ и целью лечения НАСГ.